产品介绍

　　体外诊断试剂临床试验过程中，为了控制试验偏倚，针对考核试剂与对比试剂的一致性统计分析，应采用样本揭盲前的检测结果。

　　本文部分内容来自于CDE、CMDE、北京药监局、上海器审中心等，另外部分内容来自于从业者的经验总结和互联网等。如有错误，欢迎指正。

　　问：某项目中心实验室SOP规定：ADA血样须在离心完毕后2小时内将血清存储在-20℃冰箱中保存或直接干冰寄出，某位CRC由于当天访视数量众多，离心完毕未及时将血清存放至冰箱，待存放时发现已间隔2.5小时，请问该血清是否能参与数据分析？

　　2）如不符合则该次访视数据缺失，邮件确认该血清是否仍需寄送给中心实验室。上述两种情况均需保留邮件沟通记录，上报方案违背，后续访视需注意及时存储血样，避免再次出现类似问题。

　　问：某项目受试者为完全民事行为能力人，非文盲，因车祸右手骨折，无法写字，请问如何签署知情同意书？

　　由于受试者本人是完全民事行为能力人，且非文盲，无需监护人代理，亦无需公正见证人见证，有受试者本人按手印标识同意即可，知情同意过程需要请研究者将受试者右手手指骨折无法签字一事描述清楚；另外待受试者骨折好转好，需要在原来的ICF中再次签署表示同意，签名签实际日期。

　　【法规】（条例）国务院令第517号第二十一条：医疗卫生机构不得允许下列人员在本机构从事诊疗技术规范规定的护理活动：

　　问：某双PI的临床研究，在伦理资料递交备案时，“CRA to PI”及“PI to EC”页面中，PI签名是否仅需其中一位PI签署即可？

　　【法规】中央办公厅 国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（2017年10月9日发布）：提高伦理审查效率。注册申请人提出临床试验申请前，应先将临床试验方案提交伦理试验机构伦理委员会审查批准。在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不在重复审查。

　　问：某科室主任是伦理委员会委员，同时作为PI承接申办方的一项临床试验A，现在该申办方的另一个临床试验B即将上伦理会，那么这位科室主任是否可以参与伦理会议审查？

　　法规未明确规定该PI是否可以参与伦理会的投票，在保证PI作为伦理委员会委员与临床研究B没有利害关系的情况下，遵照本院伦理的SOP进行会议审查。

　　【法规】《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》（国家卫生和计划生物委员会令第11号）第二十一条：伦理委员会委员与研究项目存在利害管理下的，应当回避；伦理委员会对与研究项目有利害关系的委员应当要求其回避。

　　问：某肿瘤项目的受试者在试验期间出现肠梗阻导致住院，研究者上报SAE，并考虑SAE与研究药物可能有关，请问SAE期间受试者的诊疗费用是否需要申办方进行支付？

　　【法规】《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）：第三十九条（二）申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用，以及相应的补偿。申办者和研究者应当及时兑付给予受试者的补偿或者赔偿。

　　问：某肿瘤项目的受试者随访期间出现血糖升高，经内分泌科会诊后确诊葡萄糖耐受不良，研究者予以药物治疗后血糖恢复正常，现受试者持续服药中，请问AE是否结束？

　　【法规】CTCAE4.03/CTCAE5.0 均规定：葡萄糖耐受不良2级：有症状；需要饮食调整或口服药物治疗。

　　筛选期是否需要为男性受试者开具血妊娠的检查是由研究者判定的，研究病历记录检查原因即可。例如研究者考虑男性受试者有特殊情况需要检查血HCG。

　　首先确认方案中对该情况是否有相关规定，如有则根据方案要求执行；如无，根据GCP规定，当发生导致住院、危及生命或重要医学事件时需要上报SAE，因此，有研究者判定是否符合SAE标准；

　　【法规】《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）：严重不良事件，指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。

　　问：临床试验过程中统计监查质控怎么做呢？比如药物临床试验里有很多医学监查，会做数据有效性和安全性监查。

　　统计分析角度：在试验中间安排几次分析程序的试运行（Dry run），Dry run尽可能保持盲态，统计师根据Dry run的结果审查数据。

　　数据管理角度：提前撰写好数据管理计划和数据核查计划，并严格按照这些计划执行。可参考《临床试验数据管理工作技术指南》。

　　成组序贯设计在上述指导原则中是作为适应性设计的一个类型讨论的，但狭义上来讲，成组序贯设计是在事先确定的时间点进行期中分析，对累积数据进行多次重复检验，以确定是否可以因为有效或无效早期终止试验，并不涉及对试验设计的调整。

　　而适应性设计更多的是在期中分析时根据试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计，例如可以根据期中分析的结果对样本量进行重新估算。

　　当然，现在也可以把传统的成组序贯设计和适应性设计结合起来，例如，成组序贯设计的期中分析时，如果试验未由于有效/无效早期终止，则可进行样本量的重新估算。因此，从广义上来说，适应性设计和成组序贯设计并非完全独立的。

　　问：关于盲法操作，如果本身可以做到盲法（对受试者），申办者为了便于操作，不对受试者盲，会有CMDE提出质疑么？还有就是盲法当然能做到更好，但是更多时候出于操作简便，不设置盲法，会被提出疑问或者更明白的就是什么情况可以不考虑盲法（除了做不到的情况）

　　如果可以设盲，尽量设盲。如果对某些角色，例如对手术操作的研究者无法设盲，那么也可以考虑指定独立的评估者进行盲态的疗效评估。

　　如果主要指标为主观指标，那么非常建议尽可能保持盲态，以减小偏倚。而对于相对客观的指标来说，不完整设盲或者不设盲引起的偏倚相对来说会小一些。

　　这种情况需要看一下的临床试验方案是怎么规定的，如果你的临床试验方案规定筛选期（—X天~0），那么前X天至签署知情同意书之间的检查都有效，可以接受，不在可接受范围内的数据，不可接受，这种情况就需要进行PD申报。

　　临床试验的筛败率一般没有要求，但是我们的临床试验方案一般都规定了脱落率。只要能保证临床试验所需的最低样本量，临床试验即可成功。

　　2019年1月1日起，临床试验机构和研究者应当进行备案，如发现临床试验机构或研究者未备案的情形时，应当联系临床试验机构及时的增加备案。

　　问：医学监查的数据一致性监查怎么做呢？（比如有效性和安全性数据分别关注什么，怎么做趋势分析呢？

　　这里需要关注临床试验方案规定的安全性和有效性数据集是什么，医学监查是对存在违反医学常识或生理常识的现象进行监查。根据产品特性和发现的具体问题进行趋势分析。

　　随访时发现的AE应如实的记录在门诊病历或随访病历记录中，研究病历适用时，还应当及时的记录在研究病例中。

　　问：某肺癌项目受试者因“低钠血症，白细胞数降低”外院住院，对症治疗后好转出院。出院小结记录的出院诊断为低钠血症、白细胞数降低，请问需要上报2个SAE？

　　问：某项目住院受试者签署ICF后行筛选期检查，当天检查结果提示筛选失败，但未及时书写病历，等到病例归档之后发现该受试者知情同意过程未记录，现病历无法撤回，应如何解决？

　　受试者筛选失败，后续无本试验相关的研究病历；而已签署的ICF可作为source佐证确实存在知情同意这一过程，作为补救措施建议手写纸质病历补充说明该情况。后续流程应及时书写研究病历。

　　【法规】ICH-GCP E6（R2）1.26 公正见证人：如果受试者或其法定代理人不能阅读，公正见证人将参与知情同意过程，并向受试者阅读提供给他们的知情同意书和其他书面材料，作为独立于临床试验的个人，其不受与试验有关人员的不公正影响。

　　鉴于申办方内部稽查报告为公司内部资料，如公司SOP规定不得对外提供，可酌情在研究者文件夹中存档项目开展期间的稽查计划及稽查证明，以证实实际保质保量完成稽查任务；但根据GCP规定，当检查组发现临床试验存在严重违规或其他特殊情况，可根据工作需要，要求申办方提供稽查报告。【法规】《药物临床试验质量管理规范》（2020年第57号）第五十二条：药品监督管理部门根据工作需要，可以要求申办者提供稽查报告。

　　问：某眼科项目规定受试者需对既往用药A洗脱4周后方可随机入组，某位受试者于2020年1月3日签署知情同意，当天停用合并用药A，原计划春节后（2020年1月31日）洗脱完毕后回院随机，因个人特殊原因无法返院，待到2020年3月10日回院随访，请问受试者是否能正常随机入组？

　　2）方案对筛选时长有相关规定，未超过时限则同前处理，若超过时限，则邮件与申办方确认该受试者是否已筛选失败，是否可重新筛选等，保留邮件沟通记录。

　　问：某项目方案更新，更新内容仅涉及方案入排中对于肝功能异常及乙肝相关的具体描述，请问是否需要对药品管理员进行方案更新的培训？

　　方案更新内容为肝功能异常及乙肝相关的信息涉及到入排，该节点在随机用药之前，与研究者相关，与药物管理无关，因此，研究者需参与培训，药品管理员可不参加培训。

　　问：某试验的研究药物妊娠期风险分类为B类（动物实验中证明对胎儿无危害，但尚无在人类的研究），如果筛选期派出了妊娠试验阳性的患者，需要在末次访视再做一次妊娠试验吗？

　　是否需要做妊娠试验与药物妊娠期风险分级没有绝对关系，主要看方案设计及研究者对药物安全性风险的考虑。故可根据方案要求检查或根据研究者临床判断进行妊娠试验。

　　问：某项目患者白细胞降低2级判断与研究药物无关，隔一周复查3级，判断与研究药物有关，是否可以？

　　《药物临床试验质量管理规范》2020版1.37 法定监护人在适用法律下，被授权可代表受试者同意参加临床试验的个人或司法人员或其他主体。

　　问：某位受试者试验随访期间凝血功能其中一项：D-二聚体异常增高，研究者综合受试者的临床症状，判断异常值为CS，并记录AE：D-二聚体异常增高；但EDC该访视的“凝血功能”页面无“D-二聚体”选项，请问应该如何录入。

　　根据EDC录入指南以及申办方要求录入，如EDC凝血功能页面无D-二聚体选项，且不要求录入计划外访视，则不需要录入该数据，仅在AE页面中记录AE即可。

　　根据《医疗器械临床试验设计指导原则》，当试验器械技术比较成熟且对其适用疾病有较为深刻的了解时，或者当设置对照在客观上不可行时（例如试验器械与现有治疗方法的风险受益过于悬殊，设置对照在伦理上不可行；又如现有治疗方法因客观条件限制不具有可行性等），方可考虑采用单组目标值设计。厂家可结合自己产品的情况分析是否有充分的理由去论述做单组目标值设计，如果不能充分论述还是建议做平行对照研究。

　　问：如果对照是标准治疗方式，试验组是补片类，放到腔道内，会有掉落的概率，比如术后一周内。而对照标准治疗不会有这种掉落情况。那掉落率会放到主要疗效指标的一部分么？（另一部分是疾病本身，比如预防复发率）。这样操作，对照组没有这个掉落的指标可以么？

　　可以考虑不把补片掉落放在主要指标里，以临床结局指标作为主要疗效指标。但对基于FAS的主要指标的分析来说，试验组补片掉落后的主要指标将作为缺失值或删失处理。由统计人员对这部分缺失值进行填补处理后再做分析，例如可采用最为保守的最差情况填。